O distrito de Paz de Santana foi criado em 1898, tendo seus limites alterados ao longo dos anos com a criação de novos subdistritos e dos atuais distritos (Lei municipal de1986) na zona norte da cidade. Entretanto, as origens da região de Santana são muito antigas, tanto que é reconhecido como aniversário do bairro de Santana a data de 26 de Julho de 1782 (234 anos).
O nome Santana é uma referência à mais famosa propriedade da região: a Fazenda de Sant’Ana – expropriada pelo governo português dos jesuítas, através do Marquês de Pombal, no século XVIII, muito profícua de produção agrícola e abastecia o centro com suas provisões. A região de Santana até os fins do século XIX manteve como característica o fornecimento de frutas e verduras para a cidade – centro e adjacências, além de ter sido conhecida como local de lazer e passeio, por sua posição geográfica próxima a Serra da Cantareira, aonde os paulistanos podiam descansar em contato com a natureza.
Santana é uma região que, apesar de ser um antigo núcleo populacional da zona norte da cidade, permaneceu durante muito tempo isolada do restante da capital devido a barreiras naturais como o Rio Tietê e a Serra da Cantareira. Esse isolamento permaneceu até o início do século XX quando, seguindo os passos de toda a cidade, Santana se desenvolveu rapidamente devido ao processo de industrialização e à riqueza gerada por meio do ciclo do café em todo o Estado de São Paulo.
Para abastecer o reservatório da Consolação, a Companhia Cantareira e Esgotos resolveu captar água na Serra da Cantareira e foi necessária a criação de um meio de transporte para locomoção de trabalhadores e materiais de construção, razão pela qual o Governo do Estado resolveu então construir a pequena linha férrea provisória do Tramway Cantareira. No ano de 1893 o Tramway já estava em operação.
Santana abrigava 4 estações do trem, quais sejam: a Areal na altura da atual estação Carandiru do Metrô; Santana, criada na rua Alfredo Pujol próximo à rua Voluntários da Pátria; Quartel em frente ao quartel do Exército (CPOR/SP); e Chora Menino havendo a mudança de nome para Santa Terezinha, que situava-se próximo ao Cemitério de Santana na rua Cônego Manoel Vaz.
No início da década de 1940 o distrito ganhou uma nova ligação com o centro da cidade, com a construção da Ponte das Bandeiras, que substituiu a antiga Ponte Grande. O prefeito da época, Prestes Maia, considerava a obra como o portão de entrada da cidade. Nos arredores da ponte instalaram-se diversas agremiações esportivas, destacando-se o Clube de Regatas Tietê e o Clube Esperia, este último fundado em 1899 e ainda existente. Esportes aquáticos como regatas de remo e natação eram regularmente praticados no rio Tietê, antes deste ter o trecho que cruza a Capital completamente poluído nas décadas seguintes.
No dia 31 de março de 1965, após 72 anos de uso, o Tramway foi desativado para liberar caminho para o Metropolitano de São Paulo. Dez anos depois o Distrito de Santana completou sua integração com o resto da cidade: com a construção da Linha 1- Azul do Metrô, a região passou por um processo de desenvolvimento e avanços em sua infraestrutura, que a transformou em um dos principais pólos comerciais da zona norte da cidade.
Abrigou outrora a antiga sede da Casa de Detenção de São Paulo, transformada no que é hoje o Parque da Juventude, possui também um dos maiores centros de feiras e exposições paulistanos, o Pavilhão do Anhembi, além do Terminal Rodoviário do Tietê, o mais movimentado do Brasil e o Aeroporto Campo de Marte, o primeiro da cidade. Destacam-se ainda o Alto de Santana e o Jardim São Paulo, bairros nobres localizadas em sua extensão. Possui o maior IDH (0,925) da zona norte da cidade e o décimo nono maior dentre todos os 96 distritos da Capital paulista. Para efeito de comparação: no ano 2000, data do último censo paulistano, este valor de IDH era igual ao da Alemanha.